2014年05月21日

甲状腺乳头状癌行预防性中央区淋巴结清扫的争议、共识与对策

  甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)容易发生颈部淋巴结转移,中央区是最常见部位。目前,国内外学者对术前或术中检查中央区淋巴结阳性的PTC行治疗性中央区淋巴结清扫已达成共识,但对术前或术中检查中央区淋巴结阴性(clinical lymph node negative,cN0)的PTC是否行预防性中央区淋巴结清扫(prophylactic central neck dissection,pCND)仍存在争议,其焦点为pCND是否能使病人获益。笔者参考近年文献并结合自身的临床体会,对目前pCND的争议、共识与对策进行探讨。

  PTC最常发生中央区淋巴结转移,由于目前针对中央区淋巴结术前评估的主要手段——超声和增强CT的度均较差,分别为23.0%~53.2%和41.0%~66.7%,大量术前被判定为cN0的病人实际上存在潜在的中央区淋巴结转移,cN0不可靠已成共识。笔者团队对529例cN0 PTC行pCND,45%的病人存在中央区淋巴结转移,且笔者团队新近发表的一篇Meta分析结果也显示,行pCND的PTC病人中央区淋巴结转移率可达15.6%~63.8%,即便是甲状腺微小乳头状癌,其转移率仍可达15.3%~49.2%。

  PTC预后相对较好,这导致目前从存活率来判定pCND的作用比较困难,其结论也存在争议,但大多数文献认为pCND不影响病人的存活率。Barczyński等报道了迄今为止随访时间最长、样本量最大的对照研究,该研究通过回顾分析640例行或未行pCND的PTC病人发现,双侧pCND能显著提高病人10年总存活率和疾病性存活率,对提高病人的存活率具有重要的作用。但该文章的问题在于双侧pCND组有更高比例的病人接受了术后放射性碘(radioiodine,RAI)治疗,存活率的提高是否源于RAI治疗还有待商榷。与此相反,文献对cN0 PTC仅行甲状腺腺叶切除而未行pCND的研究结果显示,5年和10年疾病性存活率均为100%,认为对cN0 PTC病人行中央区观察是安全的,且优于pCND,因为pCND会导致更多的术后并发症,中央区观察策略应推荐给所有cN0病人。另外,文献也显示pCND并不能改善术后病人5年和10年的疾病性存活率。因此,关于pCND对PTC存活率的影响,更长时间随访的对照研究结果非常值得期待。

  pCND能够清除cN0 PTC中央区潜在的转移淋巴结,但从目前发表的文献来看,其对局部复发率的影响也存在争议。支持pCND的一方,如Barczyński等的研究结果表明行与未行pCND cN0 PTC病人的10年局部复发率分别为5.6%和13.4%,差异具有统计学意义。Popadich等报道606例PTC的多中心对照研究显示,pCND组的中央区再手术率显著低于未清扫组,多元Cox回归模型表明pCND能有效降低中央区再手术风险。而近期发表的一项纳入了17项研究共4437例病人的Meta分析结果也表明,pCND能使PTC病人的淋巴结总复发风险下降34%,中央区淋巴结复发风险下降65%。然而,反对pCND一方也提供了大量pCND并不能降低疾病的局部复发率。如一项纳入181例PTC病人的前瞻性随机对照研究显示,行或未行pCND的PTC病人的5年复发率差异无统计学意义。Kim等对11569例PTC病人的回顾性研究表明,pCND不能改善病人术后5、10和15年的复发率。另外,文献研究也pCND不能改善疾病的局部复发率。

  pCND对术后分期及选择RAI治疗的影响目前已基本达成共识,即pCND能发现潜在的中央区转移淋巴结,使术后TNM分期更准确,从而使术后在选择需要接受RAI治疗的病人方面更加精准。如Lang等报道行pCND的82例PTC病人中有17.1%的病人从Ⅰ、Ⅱ期提升至Ⅲ期。Hughes等报道78例PTC病人在接受pCND后,28.6%的病人上升至Ⅲ期进而接受更高剂量的RAI治疗。Bonnet等报道115例PTC病人接受了pCND,58%的病人因存在淋巴结转移、腺外、不良病理学亚型接受RAI治疗,而42%的病人因没有淋巴结转移避免了RAI治疗。

  Tg水平是PTC术后监测肿瘤残留或复发的重要标记物。pCND能够清除中央区潜在的转移淋巴结,理论上能有效地降低术后Tg水平。如Sywak等的研究表明,与仅行全甲状腺切除相比,全甲状腺切除加pCND病人术后血清Tg水平更低,并且有更多的病人达到未测出Tg的标准。其他类似研究也显示pCND能显著降低RAI治疗前的Tg水平。尽管仍有少数文章认为pCND不能降低cN0病人术后基础和刺激状态下的Tg水平,但大多数文献支持pCND能降低术后Tg水平的观点。

  绝大多数的PTC病人首先出现中央区淋巴结转移,进而出现颈侧方淋巴结转移。pCND能准确获得中央区淋巴结的转移信息并对颈侧方淋巴结转移有一定的预测作用。Machens等的研究表明,当中央区出现>5枚转移淋巴结时,同侧颈侧方淋巴结转移率会从45%~69%提高至100%,对侧颈侧方淋巴结转移率从0~33%提高至60%~71%。另有两篇文献报道,中央区出现≥2枚转移淋巴结是预测颈侧方淋巴结转移的因素。笔者团队一项纳入21项研究共6043例病人的Meta分析显示,中央区淋巴结转移与颈侧方淋巴结转移呈正相关,对预测颈侧方淋巴结转移具有一定价值。

  pCND能提高术后并发症的发生率已被广泛接受。其中最容易出现的并发症是甲状旁腺损伤,其次为喉返神经损伤。Wang等一项纳入11项研究共2318例病人的Meta分析显示,pCND能使暂时性和永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别提高2.52倍和1.82倍,而暂时性和永久性喉返神经损伤的发生率差异无统计学意义。Zhao等的研究结果也得出此结论。而另有研究表明,pCND在提高暂时性及永久性甲状旁腺功能减退的的发生率的同时也提高了暂时性及永久性喉返神经损伤的发生率。与上述研究相反,尽管大多数研究支持pCND会增加术后并发症的发生,但仍有研究结果表明,pCND并未显著地增加术后并发症,特别是永久性并发症的发生率,并强调对于经验丰富的专科医生,pCND出现并发症的概率极低,并不增加术后并发症的发生。另有文献报道pCND能有效减少再手术并发症的发生。

  国内外指南对pCND的态度和指征存在较大争议。态度最为保守的为2017年美国国家综合癌症网(NCCN)指南,该指南第1版指出可以考虑对cN0病人行pCND,但不是必需的。然而时隔不到2个月,该指南第2版仅根据一篇前瞻性随机对照研究结果即提出不推荐对cN0病人行pCND。值得注意的是,该文章发表于2015年,且仅纳入181例cN0 PTC病人,术后随访时间也仅为5年,但2017 年NCCN指南从第1版到第2版态度的巨大转变确实让笔者感到疑惑。对pCND态度趋于保守的是2015年美国甲状腺协会(ATA)指南和2014年英国甲状腺协会(BTA)指南,这两部指南均强调对cN0 PTC病人有选择的进行pCND。ATA指南推荐对T3、T4期或cN1b的中央区cN0 PTC行pCND(等级:弱推荐,低质量),而对T1、T2期、非性的cN0 PTC仅推荐甲状腺切除,不推荐pCND(等级:强推荐,中等质量)。BTA指南提出对具有一项或几项高危因素(不良病理学亚型、年龄≥45岁、多灶癌直径>4 cm、腺外)的病人,推荐pCND(等级:4,D);而满足经典型PTC、年龄<45岁、单灶癌、肿瘤直径≤4 cm、无腺外全部条件的病人,不推荐pCND(等级:1,C)。这两部指南推荐行pCND的指征略有相似,但从推荐强度和质量来看均较弱,总体上趋于保守。2012年欧洲肿瘤内科学会(EMSO)指南对pCND的态度较为中性,既不推荐也不反对,指出目前没有明显的证明pCND能改善PTC的复发率和病死率(等级:Ⅳ,C),但能提供一个准确的分期并且指导术后治疗和随访。2012年我国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》及2010年日本甲状腺外科医师协会及内分泌外科医师协会(JSTS/JAES)指南对pCND的态度则较为积极。前者推荐PTC术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经的情况下行病灶同侧中央区淋巴结清扫术(推荐级别:B)。后者则更为激进地提出,没有表明气管周围淋巴结清扫能改善PTC病人的预后,但考虑到再手术时并发症发生率会提高,推荐初次手术对气管周围淋巴结进行清扫。这里需要强调的是,欧美指南虽然比较保守,不推荐常规行pCND,但欧美指南和以往研究大多是以全甲状腺切除为前提,且大部分病人须接受术后RAI治疗,这与我国的指南和国情不同。随着2015年ATA指南腺叶切除指征的扩大,术后RAI治疗应用的减少,不进行pCND所带来的后果可能会逐渐,pCND对PTC预后的影响可能会日趋明朗,其清扫指征也可能会逐渐放宽。

  尽管国内外指南对pCND的指征还存在争议,而且pCND对病人长期存活率及复发率的影响也不明确,但考虑到pCND能有效地清除中央区潜在的转移淋巴结,有利于手术的彻底性和降低再手术时并发症发生率,有利于术后准确分期和指导选择RAI治疗,能降低术后的Tg水平并对颈侧方淋巴结转移起到一定的预测作用,笔者赞成国内指南对pCND的态度,即在有效保留甲状旁腺和喉返神经的情况下,行病灶同侧中央区淋巴结清扫术。对于专科医生来说,pCND并不增加手术并发症,也不需要延长手术切口,更不增加术中出血、不延长手术及住院时间。此外应提倡专科培训对顺利完成中央区淋巴结清扫的重要性。由于单侧病灶的cN0 PTC发生对侧中央区转移的概率仅为10%,推荐仅对具有对侧转移因素如腺外或同侧中央区淋巴结转移的病人行双侧中央区清扫,因为双侧中央区清扫能显著提高并发症发生率。而对于峡部肿瘤,由于其与单侧肿瘤相比更易发生腺外和中央区淋巴结转移,Lee等推荐对峡部肿瘤病人的中央区淋巴结应仔细评估,对可疑区域行中央区淋巴结清扫。Li等则更为激进的认为双侧中央区淋巴结清扫应该作为峡部肿瘤的标准术式。

  2009年ATA外科组、美国内分泌外科医师协会(AAES)、美国耳鼻喉-头颈外科学会(AAOHNS)以及美国头颈学会(AHNS)共同讨论制定了关于甲状腺癌中央区淋巴结清扫的共识。该共识明确了中央区淋巴结清扫的范围:为舌骨,侧界为两侧颈动脉鞘内侧缘,后界为椎前筋膜,前界为颈深筋膜浅层。中央区的下界存在争议,可以是胸骨上窝或无名动脉水平。如果将无名动脉水平认定为中央区下界,则包含了无名动脉以上的前上纵隔区域,也有学者称此区域为Ⅶ区。中央区淋巴结包括喉前、气管前和两侧气管旁淋巴结,临床上笔者偶尔遇到一些曾经做过中央区淋巴结清扫的复发病例,再次清扫该区域时还存在较多的淋巴脂肪组织,显然不能用复发来解释,而是残留,因此应该提倡规范的中央区淋巴结清扫而不是淋巴结摘除。中央区淋巴结清扫范围中的外侧界不难理解、易于掌握,而和下界的部分淋巴结容易被忽视。笔者体会为舌骨一般是指喉前淋巴结的清扫,要连同椎体叶到舌骨水平,而气管两旁淋巴结的一般到上位甲状旁腺下缘水平即可。至于气管前下界,笔者习惯清扫至无名动脉与气管交叉处动脉后方的筋膜组织,如仅以无名动脉上缘为界,对于无名动脉较高的病人容易遗漏其后方较深的淋巴结。右侧气管旁下界也要沿喉返神经下行清扫至无名动脉后方的筋膜组织,左侧气管旁下界要比右侧更低一些,约在胸锁关节下方1~2 cm处。总之,无论是气管前还是两侧的气管旁,下界的清扫标准是见到较薄的筋膜组织且向下没有可见的淋巴结,而不是通过离断成束的脂肪组织结束。同侧中央区淋巴结清扫范围应包括全部喉前淋巴结、同侧气管旁淋巴结、气管前淋巴结(应清扫至气管对侧缘)。此外,中央区淋巴结清扫时应特别注意对右侧喉返神经深面淋巴结的清扫以及深在的Ⅶ区淋巴结的术前评估,谨防转移淋巴结的残留。